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Jun 23, 2023

Flexibilité conformationnelle dans la neutralisation du SRAS

Communications Biology volume 5, Numéro d'article : 789 (2022) Citer cet article 23 000 accès 2 citations 775 Détails d'Altmetric Metrics Alors que de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 continuent d'émerger, il est important

Biologie des communications volume 5, Numéro d'article : 789 (2022) Citer cet article

23 000 accès

2 citations

775 Altmétrique

Détails des métriques

Alors que de nouveaux variants du SRAS-CoV-2 continuent d’apparaître, il est important d’évaluer les capacités de neutralisation croisée des anticorps naturellement produits lors de l’infection par le SRAS-CoV-2 de type sauvage. Dans la présente étude, nous évaluons l'activité de neuf anticorps monoclonaux (mAb) anti-SARS-CoV-2, précédemment isolés de donneurs convalescents infectés par la souche Wuhan-Hu-1, contre les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 ( COV) Alpha, Beta, Gamma, Delta et Omicron. En testant une gamme de protéines mutées du domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD), des protéines de pointe exprimées par les cellules provenant des COV et la neutralisation des COV du SRAS-CoV-2 en tant que pseudovirus ou en tant que virus authentiques en culture, nous montrons que les mAb dirigés contre le Le site de liaison ACE2 (ACE2bs) est plus sensible à l’évolution virale que les mAb anti-RBD non-ACE2bs, dont deux conservent leur puissance contre tous les COV testés. Dans la deuxième partie de notre étude, nous révélons les mécanismes de neutralisation à haute résolution moléculaire de deux mAb neutralisants anti-SARS-CoV-2 par caractérisation structurelle. Nous résolvons les structures du mAb ACE2bs neutralisant Delta TAU-2303 avec le trimère de pointe du SRAS-CoV-2 et le RBD à des résolutions de 4,5 Å et 2,42 Å, respectivement, révélant un mode de liaison similaire à celui entre le RBD et l'ACE2. De plus, nous proposons cinq structures supplémentaires (à des résolutions de 4,7 Å, 7,3 Å, 6,4 Å, 3,3 Å et 6,1 Å) d'un deuxième anticorps, TAU-2212, complexé avec le trimère de pointe du SRAS-CoV-2. TAU-2212 se lie à un épitope exclusivement quaternaire et présente un mode de neutralisation unique et flexible qui implique une transition entre cinq conformations différentes, les deux bras de l'anticorps étant recrutés pour la réticulation des sous-unités RBD intra et inter-spikes. Notre étude fournit une compréhension mécanistique supplémentaire sur la manière dont les anticorps neutralisent le SRAS-CoV-2 et ses variantes émergentes et fournit des informations sur la probabilité de réinfections.

Deux ans après l'émergence du coronavirus 2 du SRAS (SRAS-CoV-2) dans la province de Wuhan, la souche virale d'origine a été complètement remplacée par des variantes plus transmissibles, Omicron apparaissant comme la dernière variante préoccupante (VOC). Compte tenu des taux étonnamment rapides d'évolution virale, il est important d'estimer dans quelle mesure les anticorps neutralisants produits naturellement après l'infection par la souche de type sauvage d'origine (Wuhan-Hu-1) présentent une réaction croisée avec les virus circulants, présents et futurs. COV. Ceci est particulièrement pertinent compte tenu des rapports récents selon lesquels la vaccination offre une protection considérablement moindre contre les variantes du SRAS-CoV-2 que contre la souche d’origine1,2,3.

La réponse des anticorps contre le SRAS-CoV-2 a été profilée au niveau séquentiel, structurel et mécanistique en clonant et en caractérisant les anticorps monoclonaux (AcM) provenant de donneurs convalescents infectés par Wuhan-Hu-14,5,6,7,8,9. Cependant, avec l’émergence de variantes, bon nombre de ces mAb, dont certains ont été approuvés pour le traitement des patients atteints de COVID-1910,11,12, sont devenus inefficaces13,14,15, tandis que d’autres conservent leur activité16. Cela indique que certains anticorps provoqués par une infection sont plus sensibles aux variations que d’autres, et que l’étendue de la spécificité des anticorps, et pas seulement leur puissance, doit être prise en compte. Une enquête à résolution plus fine sur les bases mécanistiques et fonctionnelles de la neutralisation des anticorps du SRAS-CoV-2 est donc nécessaire pour prédire l'effet que les modifications virales auront sur l'activité des anticorps et pour estimer le degré de protection contre la réinfection par le SRAS-CoV-2 et l'infection révolutionnaire. . De plus, l’étude de la reconnaissance moléculaire des anticorps neutralisants naturellement produits dans le contexte de virus hétérologues peut révéler des sites ayant une plus faible tendance à la variation.

Nous avons précédemment identifié un panel d’anticorps neutralisants contre le SRAS-CoV-2 dérivés de deux survivants du COVID-19 infectés en Israël en mars 2020, probablement par la souche Wuhan-Hu-19. Sept de ces mAb (TAU-1109, -1145, -2189, -2212, -2230, -2303 et -2310) ont présenté une puissante activité neutralisante du SRAS-CoV-2, tandis que l'activité de deux autres (TAU-1115 et TAU -2220) était moins puissant. Tous les mAb, sauf un, se lient au domaine de liaison au récepteur soluble (RBD) et se multiplient avec une affinité élevée. L'exception, TAU-2212, qui est l'un des mAb neutralisants les plus puissants, se lie à une surface conformationnelle inconnue, et la liaison ne peut être détectée que lorsque la protéine de pointe est exprimée sur des particules ou des cellules virales. Tout en présentant une activité neutralisante contre la souche Wuhan-Hu-1, la réactivité croisée de ces mAb avec les COV du SRAS-CoV-2 est inconnue.