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Jun 21, 2023

La transition de phase et le remodelage des assemblages complexes sont importants pour SS18

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 2724 (2022) Citer cet article 2758 Accès 4 Citations 1 Détails d'Altmetric Metrics L'oncoprotéine SS18-SSX est une caractéristique des sarcomes synoviaux. Cependant,

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 2724 (2022) Citer cet article

2758 Accès

4 citations

1 Altmétrique

Détails des métriques

L'oncoprotéine SS18-SSX est une caractéristique des sarcomes synoviaux. Cependant, en tant que partie de la protéine de fusion SS18-SSX, la fonction de SS18 reste floue. Ici, nous décrivons les structures des sous-complexes humains SS18/BRG1 et SNF11/SNF2 de levure. Les deux sous-complexes s'assemblent en hétérodimères partageant une conformation similaire, ce qui suggère que SNF11 pourrait être un homologue de SS18 dans les complexes de remodelage de la chromatine. Il est important de noter que notre étude montre que l'auto-association de la région intrinsèquement désordonnée, le domaine QPGY, conduit à une séparation de phase liquide-liquide (LLPS) de SS18 ou SS18-SSX et au recrutement ultérieur de BRG1 dans des condensats à phases séparées. De plus, nos résultats montrent que les résidus tyrosine du domaine QPGY jouent un rôle déterminant dans le LLPS de SS18 ou SS18-SSX. Les perturbations de la liaison du SS18-SSX LLPS ou du SS18-SSX à BRG1 altèrent la transformation des cellules NIH3T3 par SS18-SSX. Nos données démontrent que le LLPS et l'assemblage dans les remodeleurs de la chromatine contribuent à l'activité oncogène du SS18-SSX dans les sarcomes synoviaux.

Le sarcome synovial (SyS) est une tumeur maligne qui représente 10 à 20 % de toutes les tumeurs des tissus mous de mauvais pronostic chez les jeunes adultes1. La caractéristique génétique caractéristique de SyS est la translocation chromosomique récurrente et spécifique, t(X;18)(p11.2;q11.2), dans laquelle le gène SS18 sur le chromosome 18 est fusionné à l'un des trois gènes étroitement apparentés sur le chromosome 18. Chromosome X, SSX1, SSX2 et rarement SSX42,3,4, résultant en un gène de fusion dans le cadre SS18-SSX. Cette translocation remarquable est présente dans pratiquement 100 % des sarcomes synoviaux et constitue souvent la seule aberration cytogénétique1. Contrairement aux translocations conventionnelles dans d'autres sarcomes des tissus mous, la protéine d'oncofusion SS18-SSX ne possède pas de domaine de liaison à l'ADN et on pense qu'elle exerce son activité en se combinant avec d'autres modificateurs de la chromatine5.

Le complexe de remodelage de la chromatine dépendant de l'ATP, BAF, également connu sous le nom de complexe SWI/SNF chez les mammifères, est un remodeleur multi-sous-unités et est crucial pour la régulation de l'expression des gènes et de la programmation du développement. La mauvaise régulation du complexe BAF entraîne des troubles neurologiques et des tumeurs malignes chez l’humain6. De plus, SS18, en tant que partie de la chimère SS18-SSX, fait partie intégrante du complexe canonique BAF (CBAF) en se liant au complexe CBAF par interaction avec la sous-unité catalytique BRG1 ou BRM7,8,9,10. L'architecture récemment obtenue du complexe CBAF humain a fourni des informations structurelles sur l'assemblage complexe et le remodelage de la chromatine. Cependant, les informations structurelles sur SS18 dans le complexe CBAF assemblé sont limitées. Il est notamment spécifique à SyS que la compétition entre SS18 et SS18-SSX pour l'assemblage au sein du complexe CBAF conduit à un complexe biochimiquement aberrant et perturbe ainsi l'expression des gènes .

Il a été rapporté que la suppression des 181 acides aminés N-terminaux de l'oncoprotéine SS18-SSX1 entraîne la perte de son activité de transformation15. Cette observation, ainsi que les résultats montrant que la surexpression de SS18 ou SSX à elle seule ne génère pas de tumeurs, impliquent que les deux partenaires de SS18-SSX jouent un rôle important dans la sarcomagenèse synoviale13,15. De plus, SS18 ou SS18-SSX présente un domaine de séquence de faible complexité (LCD), riche en glutamine, proline, glycine et tyrosine (le domaine QPGY) et important pour l'activité transcriptionnelle . Notamment, les LCD intrinsèquement désordonnés de la famille de protéines d'oncofusion FUS/EWS/TAF15 (FET) impliqueraient la formation de condensats protéiques dynamiques par le biais d'un processus physique connu sous le nom de séparation de phase liquide-liquide (LLPS) qui contrôle la transcription des gènes17,18,19. . Collectivement, il est d'une grande importance pour tester le rôle de SS18 dans l'oncofusion SS18-SSX1 via sa liaison au complexe CBAF ou au domaine QPGY dans l'apparition et le développement de SyS. Dans cette étude, nous rapportons les structures cristallines de l’hétérodimère SS18/BRG1 humain dérivé du complexe CBAF de mammifère et de l’hétérodimère SNF11/SNF2 de levure dérivé du complexe S. cerevisiae SWI/SNF, avec une résolution de 2,39 et 2,15 Å, respectivement. De plus, nos résultats révèlent que le LCD de SS18 ou SS18-SSX (domaine QPGY) peut conduire à un LLPS via une auto-association médiée par les résidus de tyrosine. Notre étude suggère que la séparation de phases de SS18-SSX et la liaison de SS18-SSX au complexe de remodelage de la chromatine sont importantes pour l'activité de transformation de l'oncoprotéine SS18-SSX.